填补AlphaFold3空白，字节跳动提出物理引导的方法让蛋白质动起来
世界是变化的，分子是运动的，从预测静态单一结构走向动态构象分布是揭示蛋白质等生物分子功能的重要一步。探索蛋白质的构象分布，能帮助理解蛋白质与其他分子相互作用的生物过程；识别蛋白质表面下的潜在药物位点，描绘各个亚稳态之间的过渡路径，有助于研究人员设计出具有更强特异性和效力的目标抑制剂和治疗药物。
但传统的分子动力学模拟方法昂贵且耗时，难以跨越长的时间尺度，从而观察到重要的生物过程。
近年来的深度学习蛋白质结构预测模型在这个问题上也同样碰壁，往往只能预测静态单一结构，包括最近再次登上 Nature 的 AlphaFold 3， Deepmind 的研究者也承认其仍然专注于分子结构的静态预测，对动力学行为的刻画还不够。另一方面，蛋白质构象并非随机分布，而是玻尔兹曼分布，其出现的概率与其自由能量成指数级的反比。一些研究使用启发性采样或模型加噪去噪的方法，但均不能保证采样的结构是目标蛋白质的低能态，也不能保证采样的分布服从真实的玻尔兹曼分布。
造成现有模型难以预测动态构象分布的主要原因是，蛋白质结构数据集仅有实验解析的单一静态结构或结合态结构，结构数据集的偏置导致了模型难于预测真实的分布。另一方面，物理知识的缺失导致模型无法模拟分子动力学行为，从而与真实世界对齐。
在此，来自字节跳动 ByteDance Research 的研究人员提出了一种物理信息引导的蛋白质构象生成扩散模型 CONFDIFF，通过模型来预测中间时刻的力场与能量来引导模型生成高质量构象。论文已被 ICML 2024 录用。
论文链接：http://arxiv.org/abs/2403.14088
该模型充分利用了物理知识来引导模型与真实世界对齐，同时又规避了实时的力场和能量的计算，相比传统方法有巨大的加速。多项实验表明，力场和能量能够有效引导模型采样低能量的构象，进而产生更加多样化的样本，这些样本分布上也更符合真实的玻尔兹曼分布。
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总结：通过物理信息引导向真实世界迈进
现有的蛋白质结构数据库的构象多样性有限，相应的蛋白质结构预测模型及在此基础上衍生的生成扩散模型都往往只能预测折叠结构而缺乏预测整个构象空间的能力。
字节跳动 ByteDance Research 的研究者首次将玻尔兹曼先验与生成扩散模型结合，使用模型预测中间时刻能量与力场并引导模型生成更加低能多样且服从真实分布的构象。这一研究有助于扩展蛋白质结构的探索从预测静态单一结构走向预测动态构象分布，迈向更真实的物理世界，为准确的药效预测、理解成药机理、设计药物、发现新靶点等提供帮助。
揭示蛋白机理，探索生命本质
ByteDance Research AI 制药团队持续在 AI for Science 方向发力
ByteDance Research AI 制药团队致力于将人工智能技术应用于科学研究与药物开发。团队在生成式蛋白质设计、蛋白质构象预测以及冷冻电镜解析等领域取得了业界瞩目的成果。
在生成式蛋白质设计方面，团队研发了基于大规模蛋白质语言模型的序列设计方法 LM-Design，大幅提高了蛋白质序列设计的准确度与效率；研发了结合扩散模型与语言模型的新一代蛋白质基础模型 DPLM，首次全面统一了蛋白质建模、理解与生成；研发了基于偏好优化的抗体设计方法 AbDPO，能够设计出同时满足多种性质和能量要求的抗体。
在蛋白质动态构象预测方面，团队研发了 ConfDiff 等模型，准确预测了蛋白质的构象变化，加深了对蛋白质生物过程的理解，还为新药研发提供了可靠的理论基础。
在冷冻电镜解析方面，团队研发了 CryoSTAR 电镜解析工具，结合人工智能技术和高分辨率成像，极大地提升了生物大分子结构解析的速度和精度。这一技术有助于揭示复杂生物分子体系的构象特征和动态变化，为药物靶点的发现与设计提供了强有力的支持。
团队的研究成果多次发表在 ICML、NeurIPS、ICLR 等顶级学术会议上，得到学术界和业界的广泛认可。
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