Nature子刊，川大团队机器学习结合MD，预测蛋白质变构，助力药物研发

编辑 | 萝卜皮

变构药物为现代药物设计提供了一条新途径。然而，识别隐蔽的变构位点是一项艰巨的挑战。

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四川大学蒲雪梅教授、邵振华研究员团队提出了一种先进的计算流程，结合残基驱动的混合机器学习模型（RHML）和分子动力学（MD）模拟，成功识别出了变构位点、变构调节剂，并揭示了它们的调控机制。

具体而言，在 β2 肾上腺素能受体（β2AR）中，团队发现了位于残基 D79^2.50、F282^6.44、N318^7.45和S319^7.46 附近的一个新的变构位点及潜在调节剂 ZINC5042。通过分子力学/广义 Born 表面积（MM/GBSA）和蛋白质结构网络（PSN）的分析，进一步揭示了变构效力及调控机制。

该研究以「Integrative residue-intuitive machine learning and MD Approach to Unveil Allosteric Site and Mechanism for β2AR」为题，于 2024 年 9 月 16 日发布在《Nature Communications》。

变构作用是一种关键的生物调控机制，涉及远程位点的结构和动态变化，广泛存在于各种生物过程中。变构药物通过非竞争性结合调节蛋白活性，具有更高的选择性和更低的毒性，已用于治疗癌症、神经精神疾病和免疫疾病。

虽然 MD 模拟可帮助识别隐匿的变构位点，但其数据量大，难以手动分析，并可能受人为偏见影响。为此，结合机器学习可提高识别变构位点的效率，并为药物开发提供新方法，尤其是针对 GPCR 类药物，如 β2AR 的变构位点识别，具有重要意义。然而，现有方法仍存在局限性，需要进一步发展无偏通用的识别方法。

在最新的研究中，四川大学蒲雪梅、邵振华团队结合无监督聚类和可解释的深度学习多分类模型，探索了一种残留直观混合机器学习（称为 RHML）框架。

通过该框架，研究人员可以解决类别标签缺失的问题，实现具有残基级可解释性的准确分类，从而识别涉及变构位点的重要残基。

具体来说，首先进行广泛的高斯加速分子动力学 (GaMD) 模拟以增强采样，从而构建足够的构象空间。利用构象空间，构建了一个残基直观混合机器学习（RHML）框架，该框架由无监督聚类和基于可解释卷积神经网络（CNN）的多分类器组成。

使用 RHML，研究人员可以确定最佳簇数（标签）和变构位点打开时的构象状态。然后，通过 FTMap 结合 RHML 的 LIME 解释器识别变构位点。根据识别的变构位点，从两个化合物数据集中筛选出潜在的变构调节剂。

通过常规 MD（cMD）、结合能分析、结构分析和调控通路分析进一步探讨变构位点/药物的调控作用及其调控通路。

最后，通过 cAMP 积累试验、β-arrestin 募集试验和定点诱变实验进行实验验证。总的来说，这项工作涉及六个系统、15 μs GaMD 模拟和 22.5 μs cMD 模拟。

在确定假定的变构位点和筛选相关的调节剂之后，研究人员进一步探究它们与正构位点和活性区域等功能域的通信。

研究人员期望它将成为 MD 领域的一种有价值的工具，用于辅助变构位点识别和与构象分析相关的其他 MD 任务。

框架代码：https://github.com/chyannn06/RHML

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52399-y

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