AI面临的五个蛋白质设计问题，Nature找了一群专家来讨论
编辑 | 白菜叶
Alena Khmelinskaia 希望设计定制蛋白质就像订餐一样简单。她说，想象一下一台「自动售货机」，任何研究人员都可以使用它来指定他们想要的蛋白质的功能、大小、位置、分子伴侣或者其他特征。
「理想情况下，你会得到一个可以同时完成所有这些事情的完美设计。」德国慕尼黑大学（LMU）的生物物理化学家 Khmelinskaia 说。
目前，这只是一个梦想。但计算蛋白质设计和机器学习的进步使其比以往任何时候都更接近现实。
直到几年前，研究人员还通过将蛋白质克隆到细菌或酵母中，诱导微生物变异，直到产生所需的产物来改变蛋白质。科学家也可以通过故意改变其氨基酸序列来手动设计蛋白质，但这是一个费力的过程，可能会导致蛋白质折叠错误或阻止细胞产生蛋白质。
机器学习算法彻底改变了游戏规则。研究人员可以使用人工智能（AI）驱动的工具（例如 RFdiffusion 和 Chroma）在笔记本电脑上生成新的蛋白质结构，这些工具已在蛋白质数据库（PDB）中的数十万种结构上进行训练。
他们可以使用 ProteinMPNN 等算法识别与该结构匹配的序列。RoseTTAFold 和 AlphaFold 可以根据序列计算结构，预测新蛋白质是否可能正确折叠。只有这样，研究人员才需要合成物理蛋白质并测试其是否按预期发挥作用。
在很多情况下，确实如此。「一旦人们看到实验数据，他们就会明白这个东西是可行的。」Khmelinskaia 在谈到人工智能蛋白质设计时说道，「人们对可能实现的事情感到兴奋。」
今年的诺贝尔化学奖委员会同意这一观点：AlphaFold 和其他预测或设计蛋白质结构的程序为其开发者赢得了 2024 年的奖项。「我们现在可以预测蛋白质结构并设计我们自己的蛋白质，这给人类带来了最大的利益。」公告中写道。
然而，最大的好处可能尚未到来。《自然》杂志采访了相关专家，探讨了蛋白质设计面临的最大挑战以及如何克服这些挑战。
以下是他们的说法。
建立可靠的粘合剂
蛋白质设计师面临的早期挑战之一是预测蛋白质如何相互结合——这是制药行业的一个主要目标，因为特定蛋白质的「结合剂」可以作为激活或抑制疾病途径的药物。
华盛顿大学计算蛋白质设计先驱、2024 年诺贝尔化学奖获得者 David Baker 表示，RFdiffusion 和 AlphaProteo 等生成式 AI 程序让这项任务变得简单，他的团队开发了 RFdiffusion 和其他蛋白质设计工具。「例如，如果你想针对某种…
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